Los marcadores genéticos se definen como cualquier diferencia fenotípica controlada genéticamente y utilizada en hacer análisis genético. El gen por otra parte es una estructura específica, operacionalmente particulada, definida linealmente por una secuencia ordenada de elementos que tienen la propiedad de autoduplicarse y transmitirse en el espacio y en el tiempo en forma casi invariable y determinar en el interior de la célula de producción de proteínas funcionales y estructurales que caracterizan la vida. Los genes son, por lo tanto, responsables de la vida de cualquier organismo.
Estos conocimientos que forman parte de la Ciencia Genética han sido y son utilizados en la práctica agropecuaria para mejorar animales y plantas con el objeto de obtener, a través de selección, organismos con alto índice de rendimiento, rusticidad y resistencia a enfermedades y/o condiciones ambientales extremas.
Desde el punto de vista de la Salud o de la Producción Pecuaria, sabemos que existen organismos con alto o con bajo rendimiento. Sabemos también que el esfuerzo de la Selección Animal está dirigido a encontrar genes o combinaciones de genes que generen organismos de alto rendimiento y que sean de óptima condición.
El problema radica en el 'como visualizar' los genes óptimos o adecuados para poderlos manejar y mediante cruzamientos dirigidos obtener los organismos esperados. Visualizamos los genes a través de sus productos proteicos y cada vez que a través de algún método evidenciamos una proteína estamos revelando el gen encargado de elaborarla.
Trabajo financiado por Proyecto 20.31.07 |
Los métodos más empleados para evidenciar proteínas y/o glicoproteínas en los tejidos o en los líquidos orgánicos son las técnicas inmunológicas de: aglutinación, precipitación o lisis (aplicadas en grupos sanguíneos y lectinas) o la electroforesis ( aplicada para visualizar y separar isoenzimas, seguida de tinción histoquímica); técnicas que en la actualidad se consideran como métodos de elección para revelar marcadores genéticos que resultan de la actividad génica.
El estudio de los marcadores genéticos tiene varias aplicaciones prácticas, entre las cuales es interesante analizar las siguientes:
- Identificación de los individuos desde el punto de vista genotípico. - Verificación de parentezco. - Estudio y participación en la definición biológica de las razas animales. - Conocimiento del nivel de consanguinidad de un hato o un criadero. - Correlación entre los genes revelados por los marcadores genéticos y la resistencia y/o susceptibilidad a determinadas enfermedades. - Conocimiento de la estructura genética de las poblaciones de animales silvestres que constituyen reservas genéticas y que forman parte de nuestro patrimonio.
Dada la importancia que Grupos Sanguíneos, Lectinas e Isoenzimas tienen, la actividad de investigación que en torno a ellos se hace se centraliza en una Sociedad Internacional de Grupos Sanguíneos Animales (ISABR), la que normaliza y controla los reactivos que se elaboran. Además edita una Revista: 'Animal Genetics' (previamente 'Animal Bloocis Groups and Biochemical Genetics') como el órgano oficial de la misma.
Los Grupos Sanguíneos son marcadores genéticos ampliamente conocidos y se hacen evidentes en la membrana celular. Una gran cantidad de investigadores y publicaciones en el área inmunológica han llevado finalmente al concepto que la membrana plasmática cumple, además de sus múltiples funciones en la vida de la célula, con ser el sitio que evidencia en su superficie 'señales' características de cada individuo (individualidad biológica, 'self'). Estas señales son glicoproteínas y/o lipoproteínas cuya estructura es consecuencia de la actividad de los genes del individuo.
Debido a la variedad de estructuras encontradas, y según el modelo de Singer y Nicholson se considera a la membrana plasmática como formada por un mosaico de antígenos ('señales') que emergen en su superficie, evidenciando lo propio.
Este concepto es fundamental para lo que nos preocupa porque permita formarse la idea que en la superficie celular emergen numerosos antígenos de morfología diversa que son consecuencia de la actividad génica, y que además cada individuo tiene un mosaico particular, distinto al de cualquier otro individuo, excepto su gemelo.
Un excelente ejemplo de la manera en que se elabora un antígeno o también en que forma se establece la relación gen-estructura, lo constituyen los antígenos del Sistema ABO constituidos por oligosacáridos de superficie unidos a glicolípidos de la membrana plasmática.
Estos oligosacáridos son estructurados secuencialmente mediante glicosiltransferasas específicas, durante la biosíntesis del antígeno, en una secuencia semejante a la de una vía metabólica, como se indica en la Figura Nº1.
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Figura Nº1: Esquema de la relación que existe entre los genes y una vía metabólica para la biosíntesis de un antígeno de membrana. (A) Sustancia precursora; (B) Compuesto intermediario y (C) Producto final (antígeno). |
La relación entre los genes de Grupos Sanguíneos, sus productos y la sustancia de Grupos Sanguíneos o antígeno, se muestra en la Figura Nº 2.
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Figura Nº2: Relación entre genes y grupos sanguíneos del sistema ABO. Los genes h* O* son amorfos es decir, no tienen efecto detectable en el precursor. |
Un poco más de detalle apreciamos en la Tabla Nº1, en que se observan tres sistemas genéticos no ligados, y designados por ABO, Hh y Lewis que codifican para las enzimas (glicosiltransferasas) que determinan la estructura de estos sistemas.
Para poner en evidencia estos antígenos se emplean anticuerpos naturales o inducidos, isólogos o heterólogos. La presencia del antígeno se revela por aglutinación, precipitación o tisis.
Mediante antisueros y cruzamientos dirigidos se han evidenciado los sistemas de Grupos Sanguíneos que corresponden a los diversos productos de la actividad de genes que forman series alélicas. Cada producto o antígeno se puede caracterizar a su vez por uno o más anticuerpos (isotipos) dirigidos a identificar uno o más factores (epitopos) que forman el antígeno. Este hecho le da a estos Sistemas una considerable complejidad.
TABLA N° 1 Sistemas genéticos, alelos y productos génicos responsables de las especificidades ABH y Lewis
Sistema Génico |
Alelos |
Producto del gen |
Azúcar que se agrega al precursor |
G.S. |
ABO |
IA |
N Acetil D Galactosamina transferasa |
Gal Nac |
A |
- |
IB |
D galactosil transferasa |
D Gal. |
B |
- |
i |
No hay producto génico funcional |
- |
O |
Hh |
H |
L Fucosil transferasa |
Fucosa |
H |
- |
h |
No hay producto génico funcional |
- |
- |
Lewis |
Le |
L fucosil transferasa |
Fucosa |
Lewis |
- |
le |
No hay producto génicofuncional |
- |
- |
Para diagnosticar los antígenos se emplean antisueros y cruzamientos dirigidos que revelan segregación y asociación independiente cuando se evidencian sistemas.
Los Grupos Sanguíneos han sido estudiados en las especies domésticas desde comienzos de 1900 cuando se emplearon para establecer relaciones taxonómicas o para solucionar problemas de patología clínica. Capítulo aparte lo constituyen los antígenos leucocitarios que se inician con los estudios de Gorer P.A. (1936) en el ratón. A partir del año 1960 estos comienzan a se estudiados en los animales domésticos y hoy constituyen un importante capítulo dentro del área de la Genética. (Gotze D., 1977).
GRUPOS SANGUÍNEOS DEL CABALLO
En el se describen isoanticuerpos naturales que en un comienzo se pensó, podrían ser de utilidad en la identificación del fenotipo. Primero Podliachouk L. posteriormente C. Stormont et al., (1964), establecen que el método de la isoinmunización o de la heteroinmunización son más adecuados para elaborar sueros reactivos que permitan diagnosticar el fenotipo (Grosclaude F. 1980).
Actualmente se emplean en la identificación del fenotipo del caballo 7 sistemas de Grupo Sanguíneo que junto a las isoenzimas del suero garantizan un 96% de seguridad en el diagnóstico del fenotipo individual. (Bowling T.A. comunicación personal). Los sistemas A y D son los más complejos y se caracterizan por la existencia de 7 factores (epitopos) para el Sistema A y de 10 factores para el Sistema D.
Es interesante hacer notar además, que en el caballo se describe una enfermedad hemolítica semejante a la que presenta el sistema Rh del hombre. (Mancilla et al., 1986).
Por último, los trabajos más recientes estudian el comportamiento de algunos factores (Bowling T.A., 1986), la aparición de otros o el empleo de los mismos para distinguir distintas razas.
GRUPOS SANGUÍNEOS DEL BOVINO
La investigación en Grupos Sanguíneos del bovino ha sido mucho más intensa que en las otras especies. El primer estudio genético lo realiza Stormont C. el que posteriormente (Stormont C. 1978) publica una muy interesante y clásica revisión en esta especie con excelente y abundante información.
Actualmente se admite la existencia de 11 sistemas, que se señalan en la Tabla Nº II.
TABLA N° II Sistema de Grupos Sanguíneos en bovinos, con sus correspondientes factores y subtipos
Sistemas de Grupos Sanguíneos |
Factores |
Subtipos |
A |
4 |
2 |
B |
31 |
31 |
C |
4 |
9 |
F |
4 |
4 |
J |
1 |
- |
L |
1 |
- |
M |
2 |
2 |
S |
7 |
7 |
Z |
3 |
2 |
R' |
2 |
- |
T' |
1 |
1 |
Objeto de un buen número de trabajos ha sido la llamada sustancia J del bovino que ha sido homologada en cuanto a su origen al antígeno H humano y R ovino.
Se sabe que esta sustancia es un constituyente normal del suero que puede ser adquirida por los glóbulos rojos de tal manera que éstos son lisados por sueri anti J. La cantidad de sustancia J presente en el suero o en las células de un individuo es constante pero sufre fluctuaciones estacionales.
Desde este punto de vista la sangre del bovino puede ser dividida en 3 grupos: JCS tiene sustancia J en el suero y células, JS sólo en el suero, ja aquellos sin sustancia J pero cuyo suero puede contener anti J. La herencia de estas 3 clases se explica mediante una serie alélica de 3 genes: JCS, JS y Ja en ese orden de dominancia.
Finalmente, debemos decir que en Chile probablemente el único trabajo en este aspecto es el de Roa H. (1971) quien realizó diagnóstico de parentezco en bovinos, mediante antisueros obtenidos en ISABR.
GRUPOS SANGUÍNEOS DEL CERDO
Desde las investigaciones de Szymanowski Z. et al., y confirmados por Andresen E. (1978), se describen en el cerdo 3 tipos de individuos de acuerdo a la presencia o ausencia del factor A en las células y también en base a la presencia del anticuerpo correspondiente (anti A) en el suero. Se demostró que el factor A presenta similitud con el factor A humano y R de la oveja.
Mediante la técnica de isoinmunización y absorción Andresen E. (1978) estableció una base más amplia para los Grupos Sanguíneos del cerdo; describió 10 sistemas (A, D, E, F, G, H, I, J, K, L) cada uno con un número variable de factores, siendo el sistema E el más complejo.
En 1961 Brauner-Nielsen describe el sistema M y durante la realización del Test Internacional de Comparación de Grupos Sanguíneos del cerdo en 1980 se agregan a los anteriores los Sistemas N y O (Society News 1981). Por último resulta ilustrativo respecto a los avances que se hacen en este campo lo que comunica Brandt H. et al. (1986) quienes utilizan sistemas computacionales para entregar esta información a los criadores . Existe finalmente una abundante información respecto a la manera en que los Grupos Sanguíneos concurren al conocimiento del genotipo del cerdo a través de la confección de su Mapa Genético.
En Chile es necesario destacar el aporte de Hammerli F. et al. (1977) quienes elaboran isoantisueros, algunos de los cuales actúan como marcadores al segregar en cruzamientod dirigidos.
GRUPOS SANGUÍNEOS DE LA GALLINA
Landsteiner K. y Miller C.P. pusieron en evidencia 8 antigénos mediante un suero anti de conejo absorbido con glóbulos rojos. Posteriormente Tood C.H. estudio el de elaboración de reactivos séricos utilizables como marcadores genéticos mediante isoinmunización. (Citados por Briles W.E. 1950).
Briles W.E. es tal vez el principal investigador en esta especie, junto a sus colaboradores (1950) y mediante sueros isoinmunes pudo distinguir 11 locigénicos. En la actualidad se admiten para la gallina 10 Sistemas de Grupos Sanguíneos estos son A, B, C, D, H, I, K, L, N, y P. En nuestro país es necesario mencionar el aporte hecho por H. Roa (1971). Posteriormente, Alay F. (1975), Arriagada A. (1982) y Mella P. (1984) iniciaron una línea de investigación en gallinas comenzando por la elaboración de inmunsueros y su comparación con inmunsueros elaborados por ISABR; hicieron la caracterización' de diversas líneas de gallinas en función de las frecuencias génicas para determinados reactivos séricos; procedieron a la verificación de parentezco en descendientes cuyos padres se desconocían, etc., siendo por lo tanto, hasta ahora, la especie que más se ha estudiado bajo este aspecto en Chile.
Constituyen otro importante grupo de marcadores genéticos. El término fue ideado por Market C. y Moller como una definición operacional que engloba múltiples formas enzimaticas. Las isoenzimas se definen como enzimas que cumplen la misma función pero difieren ligeramente en su estructura primaria y por lo tanto, en su carga eléctrica. El método de separación de proteínas, que difieren ligeramente entre sí, es el electroforético. Smithies introdujo el almidón como medio de soporte y definió por primera vez la noción de polimorfismo genético en las proteínas séricas. Noción definitivamente demostrada mediante el determinismo mendeliano en la transmisión de esta variación.
Dos años más tarde Hunter M. y Markert C. idearon aplicar a los geles de almidón métodos histiquímicos de coloración para la detección de enzimas después de realizada le electroforesis. Este método permite localizar muy precisamente en el gel aquellas moléculas que presentan la actividad estudiada (autores anteriores citados por Harry H. et al. 1977).
El enorme interés de esta técnica radica en que revela el producto de la actividad de un sistema genético elemental, es decir de un locus.
Si en un gel se colocan varias muestras (provenientes de distintos individuos), es posible realizar un verdadero análisis locus por locus y comparar diversos organismos.
El análisis se basa en que aparecen patrones de bandas cuyo número y características dependen de la estructura de la enzima que en ese momento se estudia (homomérica, dimérica, trimérica o tetramérica), de la constitución genotípica de individuo (homocigotoo heterocigoto) y de la presencia o no de mutaciones que alteren la estructura primaria de la enzima determinando una migración diferencial. (Harry H. et al., 1977).
En las especies domésticas las isoenzimas son objeto de intensos estudios por su facilidad de observación y porque no requieren de la elaboración de sueros reactivos como ocurre con los Grupos Sanguíneos. La literatura en este aspecto es cada día más abundante.
El estudio de las isoenzimas en las especies domésticas revela que en el bovino, por ejemplo, se describen 25 locigénicos polimórficos utilizables como marcadores genéticos, los que se expresan como sigue: 10 en el plasma, 8 en los glóbulos rojos y 7 en los glóbulos blancos. A modo de ejemplo respecto a su notación en esta especie citamos la Albúmina plasmática: símbolo del locus Al; símbolo de sus alelos (G), A, (D,E,F), B, (C), (Los paréntesis indican que la nomenclatura no está aceptada internacionalmente). Es importante hacer notar que Womack J.E. et al. (1986) emplean 28 de estos marcadores asociados a la técnica de hibridación celular (hamster/ bovino) para confeccionar el mapa genético del bovino.
En el caballo, en cambio, el número de polimorfismos descritos es menor. En el suero se describen 7 isoenzimas polimórficas y en los glóbulos blancos 3 siendo la serie más larga la del locus transferrina del suero (Tf) con 6 alelos.
Anderson L. y Sandberg K. utilizan estos marcadores para confeccionar el mapa genético y para hacer análisis de ligamiento o también para establecer frecuencias génicas en algunas razas equinas de USA (Bowling A.T., 1986).
En el cerdo se describen 7 loci polimórficos ampliamente utilizados en la confección de mapas genéticos. Algunos de estos marcadores han siod asociados a la predicción de la susceptibilidad al síndrome de stress porcino (Mabry J.W. et al., 1983).
En la gallina se describen isoenzimas en el suero, en los glóbulos rojos o en la yema del huevo. La literatura señala hasta el momento 7 enzimas polimórficas que han sido utilizadas para la confección del mapa genético o para asociarlo a determinadas enfermedades.
En nuestro país estos métodos parecen no haber sido utilizados en las especies domésticas pero sí en otras (Montoya R. et al., 1984, Alay F. et al., 1983).
Son proteínas o glicoproteínas llamadas también 'Fitohemoaglutininas' que presentan la propiedad de unirse a los azúcares de la superficie celular (Sharon N., 1981). Dicha unión es semejante a la de las enzimas con su sustrato y/o a las de anticuerpo con su antígeno.
Una lectina es una proteína o glicoproteína multivalente, que se une en forma específica y reversible a ciertos azúcares, que aglutina células animales y vegetales y/o precipita polisacáridos, glicoproteínas o glicolípidos. Su nombre lo debe a sus características de selectividad y deriva del latín legere: 'escoger'.
Debido a la selectividad de la respuesta de agutinación, las lectinas sirven como sustancias de prueba para la identificación o localización de la distribución de los azúcares que forman parte en la superficie de la célula.
Pueden distinguir glóbulos rojos que pertenezcan a diferentes grupos sanguíneos, células malignas de normales, estimular la división de linfocitos actuando como una sustancia mitogénica, razón por la cual son una herramienta muy importante para estudios inmunológicos (Sharon N. 1981). En los últimos años se han ampliado hacia aspectos cromosómicos.
Respecto a la propiedad de aglutinar glóbulos rojos humanos hay lectinas específicas para los Grupos Sanguíneos A, A1, B, M, N y H, que se unen a los determinantes antigénicos presentes en la superficie de los eritrocitos.
En las especies domésticas estos estudios se inician con Scheinberg S.L. et al., quien a partir de extractos de Phaseolus vulgaris identifica el antígeno 'Hi' en el glóbulo rojo de la gallina. Sellel J. estudia el efecto de una lectina de Helix pomatia en los glóbulos rojos de bovino; Ikemoto S. et al. a partir de extractos de Tulapia gesneriana separa glóbulos rojos de oveja en positivos y negativos y detecta el antígeno T que se heredará como autosómico dominante; Mizutani M. define 2 aglutinógenos en glóbulos rojos de gallina mediante una lectina aislada de Solanum tuberosum (autores citados por Sharon N. 1981). En nuestro país Alay F. et al., (1974-19771987) informa de la existencia de lectinas en numerosas plantas autoctonas y su posible utilización como marcadores genéticos por su capacidad de aglutinar los glóbulos rojos del hombre y animales, y que además podrían en el caso de evidenciar segregación, reemplazara los antisueros isólogos o heterólogos.
Antes de terminar esta breve exposición sobre los diversos marcadores genéticos que se emplean en Medicina Veterinaria es necesario insistir en la importancia que ellos tienen en la descripción del genotipo, en el análisis de parentesco, en la confección de mapas genéticos y, lo que es más importante, en los esfuerzos que se hacen para relacionar estos marcadores genéticos con rasgos de importancia económica. En este aspecto no sólo juegan su rol los marcadores genéticos mencionados, sino también los que forman el Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MC.) que actualmente se describe en todas las especies domésticas (Gotees D., 1977). En la XX Conferencia Internacional sobre Grupos Sanguíneos Animales y Polimorfismos Bioquímicos realizada en 1986, Vaiman M. hizo una revisión y puesta al día de los mismos. Por otra parte en esta revisión se mencionan numerosos ejemplos que relacionan el M.H.C. con caracteres de importancia económica en diversas especies. En la gallina está demostrada la resistencia a la enfermedad de Marek que presentan algunos haplotipos de M.H.C. o en la oveja la resistencia a nematodes la asociación en el bovino entre estos marcadores y la resistencia a la mastitis o por otra parte la asociación entre Grupos Sanguíneos y velocidad y resistencia en el caballo.
Respecto al M.H.C. (p) del ratón es necesario mencionar la abundante producción científica de los colegas Hoecker G. y Pizarro O. (citados por Vergara U.1982) quienes han contribuido en forma muy importante al conocimiento de este locus, fundamental en la inmunología moderna.
Finalmente y en función de la brevedad, cabe señalar que en esta revisión no hemos incluido a ovinos, caprinos, felinos, cánidos,etc. en los que también se describen estos polimorfismos genéticos (Goetze D. 1977).
Por último, debemos hacer notar que la difusión y empleo de estas técnicas en el campo de la certificación de transacciones de reproductores de valor, en los programasde selección animal y en la prevención de patologías darán un lugar prominente al grupo profesional encargado de manejarlas y arbitrarlas.
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